Целенаправленные методы лечения рака – перевод с немецкого
Хотя традиционные методы лечения рака — хирургия, радиотерапия и химиотерапия — эффективны во многих случаях, их возможности остаются ограниченными, особенно в случае прогрессирующего заболевания. Хирургия и радиотерапия эффективны только локально, то есть непосредственно в месте расположения опухоли. Хотя для борьбы с распространившимися раковыми клетками можно использовать и системную химиотерапию, при этом затрагиваются и здоровые ткани, поэтому при таком лечении следует ожидать значительных побочных эффектов.
Поэтому все большее внимание в медицинских исследованиях рака уделяется разработке методов лечения, которые действуют именно против рака, поскольку направлены на молекулярные свойства раковых клеток, присущие только им и не присущие или почти не присущие здоровым клеткам организма. Поэтому новые молекулярно-биологические методы лечения также называют таргетной терапией. С ними связана надежда на то, что, с одной стороны, удастся эффективно остановить раковые клетки, а с другой — придется мириться с меньшим количеством побочных эффектов.
Рост клеток
Рост и деление клеток контролируются веществами-нейротрансмиттерами (лигандами), которые поступают в клетки через кровоток. На поверхности клетки расположены специфические места связывания (рецепторы) для молекул-лигандов. Одна их часть выступает за пределы клеточной поверхности, а другая — внутрь клетки. Нейротрансмиттеры и рецепторы связаны друг с другом, как замок и ключ. Когда лиганд фактора роста присоединяется к своему рецептору на поверхности клетки, в ней запускается сигнальная цепочка, которая в конечном итоге приводит к делению клеток, необходимому для роста.
Существует множество различных типов рецепторов и лигандов с разными функциями. Четыре родственных рецептора факторов роста, известные как рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB или HER), имеют особенно важное значение для клеточного роста: ErbB-1 (HER1, EGFR1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3) и ErbB-4 (HER4).
Эти рецепторы присутствуют на клетках многих органов человека. Однако в раковых клетках количество ErbB-1 и ErbB-2 может быть в 100 раз больше, чем на здоровых клетках, и тогда рецепторы «сверхэкспрессируются». В результате сигнал роста передается слишком часто, деление клеток ускоряется — опухоль растет. Предотвращение передачи сигнала роста путем блокирования места связывания рецептора с фактором роста — один из подходов в молекулярно-биологической терапии.
Внутри клетки сигналы роста передаются в клеточное ядро по различным сложным путям биохимических реакций («сигнальная трансдукция»). В эти последовательные процессы вовлечены различные ферменты и другие вещества-посланники («сигнальный каскад»). Когда мы говорим, например, о MAP, PI3k, PDK, Ras, AKT или mTOR, мы имеем в виду эти биохимические сигнальные цепи. При раке они могут быть нарушены различными способами и (отчасти) нести ответственность за неконтролируемый рост клеток. Помимо рецепторов на поверхности клеток, они представляют собой еще одну отправную точку для молекулярно-биологических методов лечения.
Рост сосудов
Как и здоровые клетки организма, раковые клетки также нуждаются в кислороде и питательных веществах для того, чтобы расти и делиться. Поскольку кровеносных сосудов, имеющихся в нормальной ткани, недостаточно для обеспечения опухоли, раковые клетки стимулируют образование новых кровеносных сосудов или рост существующих кровеносных сосудов в направлении опухолевой ткани. Образование новых кровеносных сосудов, известное как ангиогенез, также регулируется собственными веществами, связывающими участки на поверхности клетки и сигнальные пути внутри клетки. Клетки посылают сигналы роста окружающим кровеносным сосудам и стимулируют их к образованию новых ответвлений.
Важным нейротрансмиттером для формирования новых кровеносных сосудов является белок VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). VEGF связывается со своими рецепторами на поверхности клеток, которые передают сигнал внутрь клетки. Повышенный уровень VEGF часто обнаруживается в опухолях. Это дает еще одну мишень для молекулярно-биологических методов лечения.
Принципы действия молекулярно-биологических видов терапий
Молекулярно-биологические методы лечения направлены против:
против нейротрансмиттеров («лигандов»),
против мест связывания («рецепторов») нейротрансмиттеров на поверхности клетки или
против сигнальных путей в клетках — таким образом оказывается воздействие на рост опухоли или кровеносных сосудов.
В настоящее время в терапии рака используются следующие активные вещества:
Моноклональные антитела (название активного ингредиента заканчивается на «-mab»): Они блокируют рецепторы роста на поверхности клетки и одновременно маркируют ее для собственной иммунной системы организма (например, бевацизумаб, катумаксомаб, деносумаб, ипилимумаб, пертузумаб, трастузумаб и многие другие),
ингибиторы тирозинкиназ (ферментов, название активного вещества заканчивается на «-mib» или «-nib»), которые воздействуют на рецептор как снаружи, так и внутри клеток (например, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, сунитиниб, вемурафениб и многие другие)
ингибиторы mTOR (название активного ингредиента заканчивается на -mus), которые воздействуют на сигнальный путь mTOR внутри клетки (например, эверолимус, темсиролимус).
Некоторые из этих новых активных веществ уже несколько лет как одобрены для применения по определенным показаниям, в то время как многие другие находятся в стадии разработки и проходят клинические испытания на предмет эффективности. Хотя в настоящее время молекулярно-биологические препараты в основном одобрены для лечения поздних стадий заболевания, исследовательские усилия все чаще направляются на разработку соответствующих методов лечения опухолей на более ранних стадиях, например, при высоком риске рецидива.
Когда можно рассматривать возможность применения молекулярно-биологических методов лечения?
В принципе, таргетная терапия может быть эффективной только в том случае, если соответствующая структура-мишень действительно присутствует в раковых клетках. По этой причине при диагностике многих видов рака, для которых рассматривается возможность применения таргетной терапии, проводятся обширные молекулярные исследования опухолевой ткани. Результаты этих анализов могут быть использованы для определения индивидуальной стратегии таргетной терапии.
Некоторые эксперты полагают, что в будущем лечение рака перестанет быть органозависимым, а будет направлено на соответствующие генетические нарушения или мутации, которые могут лежать в основе развития рака, независимо от того, идет ли речь о раке груди, простаты, кишечника или другом виде рака.
Побочные эффекты
Поскольку здоровые клетки также в определенной степени формируют структуры-мишени, на которые направлена таргетная терапия, лечение может вызывать побочные эффекты. Возможные побочные эффекты включают кожные реакции (например, ладонно-подошвенный синдром с покраснением, отеком, кератинизацией и волдырями на ладонях и ступнях), диарею, повышение артериального давления, проблемы с сердцем и т. д. Тип и степень побочных эффектов зависят от активного вещества. Иногда — но не всегда — некоторые побочные эффекты могут даже свидетельствовать об эффективности терапии.
Бюро перевода медицинских заключений и исследований
Источники:
Демпке Вольфрам: Молекулярная терапия в гематологии/онкологии, Uni-Med Verlag 2008.
Гутцмер, Р. и Штрумберг, Д.: Риск и управление побочными эффектами таргетной терапии. Онколог 2013, 19(10):863-869
Verslype, C. et al: Сыпь как маркер эффективности терапии гемцитабином плюс эрлотиниб при раке поджелудочной железы: результаты исследования AViTA. Journal of Clinical Oncology 27:15s, (2009), (suppl; abstr 4532)
